Действие игры начнется в 23 веке, вскоре после событий аддона Galactic Civilizations: Altarian Prophecy. Империя дренгинов медленно, но верно покоряет галактику, сминая всех на своем пути. В один прекрасный день завоеватели сталкиваются с Предтечами - могущественной расой сверхсуществ "Dread Lords", вернувшейся из тысячелетнего забвения, чтобы показать прочим народам кузькину мать. Дренгины и их союзники объявляют войну древним захватчикам, в то время как человечество во главе с игроком накапливает силы, поскольку вне зависимости от того, кто выйдет живым из эпической схватки, земляне все равно проиграют.

Одним из изменений Galactic Civilizations 2 станет нелинейный сюжет кампании. Провалив важную миссию, игрок вместо таблички "Game Over" получит альтернативное задание, и повествование перейдет на другие рельсы. Впрочем, те, кто предпочитает стандартный "цивилизационный" геймплей, смогут сыграть в обычный "skirmish" без сценарных финтов.

В битву за судьбу галактики вступят 10 рас, каждая из которых наделена уникальными чертами. Кроме того, все желающие смогут создать собственный народ. Изменится древо технологий - оно станет более "прозрачным" для понимания; появятся конструктор космических кораблей и строительство флотилий. Площадь вселенной останется прежней, но станет визуально шире из-за совмещения планетарного экрана с картой.

Институт планет в первой части Galactic Civilizations вызвал наибольшие нарекания - игрок, успевший урвать себе небесное тело 20-го (или выше) уровня, получал огромное превосходство над оппонентами, и мог смело плевать на микроменеджмент. В GC2 ситуация изменится. Степень пригодности планет для освоения по-прежнему обозначается классами от 1 до 40, однако на сей раз они влияют на количество доступных ячеек строительной сетки. Возвести абсолютно все объекты в принципе невозможно; игроку придется тщательно взвешивать варианты и максимально использовать местные бонусы - руины, залежи ценных минералов и проч.